AUTORA: Iasmin Ramos da Silva
TÍTULO: Estudos de docking molecular e triagem virtual baseados na interação receptor-ligante para a identificação de compostos candidatos à inibição da catecol-O-metiltransferase como tratamento potencial da doença de Parkinson
ORIENTADOR: Professor Doutor Roosevelt Alves da Silva
COORIENTADORA: Professora Doutora Michelle Rocha Parise.
DEFESA DA DISSERTAÇÃO: 04/07/2019
RESUMO:
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crônica e progressiva comum em idosos. A catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma enzima monomérica envolvida na degradação da dopamina (DA), neurotransmissor em déficit em pacientes com DP. O tratamento de referência da DP consiste na administração de L-dopa, precursor da DA. A inibição da COMT é utilizada como tratamento coadjuvante para a DP, mantendo os níveis DA mais constantes. O objetivo deste estudo foi identificar candidatos a fármacos em potencial para o tratamento da DP que possam ter ação na enzima COMT. Inicialmente, a partir de simulações de dinâmica molecular (DM), foi possível analisar a flexibilidade da COMT e definir suas principais conformações em solução na ausência e presença do cofator SAM. Com base nessas conformações, a triagem virtual foi realizada nos bancos de dados FDA Approved e Zinc Natural Products visando a seleção de compostos com afinidade, plasticidade e eficiência frente às principais conformações da enzima. Duas regiões foram selecionadas nestas estruturas para o docking molecular, o primeiro envolvendo toda a cavidade, onde o cofator e os substratos estão ligados, e o segundo correspondente apenas à região de ligação dos substratos da enzima. Após a triagem virtual, considerando os três critérios de seleção definidos acima e as propriedades ADMET e índices druglikeness e drugscore, os compostos ZINC00601317, ZINC04015296, ZINC08792183, ZINC08101076, ZINC08299378, ZINC12892129 e ZINC03830588 foram considerados os mais promissores. Assim, pela primeira vez, os inibidores contra COMT com o potencial de se ajustar a flexibilidade conformacional da COMT em solução foram propostos.
